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[§] Dostarlimab: Europäische Kommission erteilt Zulassung für die erste Immuntherapie beim rezidivierenden/fortgeschrittenen Endometriumkarzinom

GSK gibt bekannt, dass die Europäische Kommission eine bedingte Marktzulassung für Dostarlimab (Jemperli) erteilt hat. Dostarlimab ist ein monoklonaler anti-programmed cell death protein-1 (PD-1)-Antikörper zur Behandlung von Patientinnen mit rezidivierendem/fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (EC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H), das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie fortschreitet.1 Damit ist Dostarlimab die erste und einzige zugelassene Immuntherapie zur Behandlung des  rezidivierenden/fortgeschrittenen dMMR/MSI-H Endometriumkarzinoms in Europa.

Dr. Hal Barron, Chief Scientific Officer und President R&D, GSK, sagte: „Patientinnen mit einem rezidivierenden oder fortgeschrittenen dMMR/MSI-H  Endometriumkarzinom, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer platinbasierten Chemotherapie fortschreitet, haben momentan nur begrenzte Behandlungsmöglichkeiten und eine schlechte Prognose. Die heutige Zulassung von Dostarlimab bedeutet, dass diese Frauen zum ersten Mal in Europa Zugang zu einer neuen, innovativen und dringend benötigten Therapie haben werden."

Dr. Ana Oaknin, Leiterin des Gynaecologic Cancer Program am Vall d'Hebron Institute of Oncology (VHIO), Vall d'Hebron University Hospital, Barcelona, Spanien, und Studienleiterin der GARNET-Studie, sagte: „Wie wir in der Zulassungsstudie GARNET gesehen haben, hat die Behandlung mit Dostarlimab das Potenzial, eine klinisch signifikante und dauerhafte Wirkung bei Patientinnen zu erzielen, die bisher nur wenige Behandlungsmöglichkeiten hatten. Diese Zulassung ist ein Schritt nach vorne und bietet eine neue Behandlungsmöglichkeit für Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom, bei denen zuvor eine platinbasierte Chemotherapie versagt hat."

Icó Tóth, Mitvorsitzende des European Network of Gynaecological Cancer Advocacy Groups (ENGAGe), Ratsmitglied der European Society of Gynaecological Oncology (ESGO) und Präsidentin der Mallow Flower Foundation, Ungarn: „Die Zulassung von Dostarlimab bietet eine neue Behandlungsoption für Frauen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem dMMR/MSI-H Endometriumkarzinom. Wir sind beeindruckt von den Bemühungen von pharmazeutischen Unternehmen wie GSK, die weiterhin Innovationen für Patienten entwickeln, die dringend neue Therapieoptionen benötigen."

Das Endometriumkarzinom ist ein maligner Tumor des Gebärmutterkörpers, der von der Gebärmutterschleimhaut, dem sogenannten Endometrium, ausgeht. Es ist die häufigste Krebsart, die die weiblichen Fortpflanzungsorgane betrifft und ist die sechsthäufigste Krebsart bei Frauen weltweit.2 Endometriumkarzinome haben mit ungefähr 30 % die höchste dMMR/MSI-H-Rate aller bisher getesteter Tumore.3,4

Die EMA-Zulassung von Dostarlimab basiert auf den Ergebnissen der Kohorte A1 der Phase 1/2-Studie GARNET, in der Patientinnen mit rezidivierendem/fortgeschrittenem dMMR/MSI-H-Endometriumkarzinom, das während oder nach einer Behandlung mit einer Platin-basierten Therapie fortschreitet, aufgenommen wurden. Die Behandlung mit Dostarlimab führte zu einer objektiven Ansprechrate (objective response rate, ORR) von 43,5 % (95 % KI: 34,0-53,4) und einer Krankheitskontrollrate (Disease Control Rate, DCR) von 55,6 % (95 % KI: 45,7; 65,1) bei 108 Patientinnen mit einem medianen Nachbeobachtungszeitraum von 16,3 Monaten. Die mediane Ansprechdauer (median duration of response, mDoR) wurde bei diesen Patientinnen nicht erreicht und die Wahrscheinlichkeit, ein Ansprechen nach sechs und 12 Monaten aufrechtzuerhalten, betrug 97,9% (95% KI: 85,8; 99,7) bzw. 90,9% (95% KI: 73,7; 97,1).1

Die Sicherheit von Dostarlimab wurde bei 515 Patient*innen mit Endometriumkarzinom oder anderen fortgeschrittenen soliden Tumoren beurteilt, die eine Dostarlimab-Monotherapie im Rahmen der GARNET-Studie erhielten. Die häufigsten Nebenwirkungen waren (die bei mehr als 10 % der Patient*innen auftraten): Anämie (25,6 %), Übelkeit (25,0 %), Diarrhö (22,5 %), Erbrechen (18,4 %), Arthralgie (13,8 %), Pruritus (11,5 %), Hautausschlag (11,1 %), Fieber (10,5 %) und Hypothyreose (10,1 %). Die Abbruchrate aufgrund von behandlungsbedingten unerwünschten Ereignissen betrug 3,3 %. Die meisten waren immunvermittelte Ereignisse, dabei kam es bei 8,7 % der Patient*innen zu schwerwiegenden Ereignissen.1

GSK untersucht Dostarlimab auch beim Endometriumkarzinom in früheren Behandlungslinien und in Kombination mit anderen Therapeutika für Patient*innen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren oder metastasierendem Krebs, weil GSK daran arbeitet, Patient*innen weitere Therapieoptionen zur Verfügung zu stellen und das aktuelle GSK-Portfolio an Krebstherapien zu stärken.

Dostarlimab (Jemperli) wird voraussichtlich ab Mitte Juni in Deutschland verfügbar sein.

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Über das GARNET-Studienprogramm

Die laufende Phase 1/2-Studie GARNET ist eine multizentrische, nicht kontrollierte, offene Studie mit mehreren Parallelkohorten. GARNET untersucht Dostarlimab als Monotherapie bei Patientinnen mit fortgeschrittenen soliden Tumoren. Teil 2B der Studie umfasst fünf Erweiterungskohorten: mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) Endometriumkarzinom (Kohorte A1), Mismatch-Reparatur-profizient (MMRp)/stabilem Mikrosatelliten (MSS) Endometriumkarzinom (Kohorte A2), nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Kohorte E), solide dMMR- und POLE-mutierte Tumore (keine Endometriumkarzinome) (Kohorte F) und platinresistentes Ovarialkarzinom ohne BRCA-Mutationen (Kohorte G). GARNET ist eine laufende Studie und es werden noch Patientinnen aufgenommen.5

Über Dostarlimab (Jemperli)

Dostarlimab ist ein humanisierter monoklonaler anti-programmed cell death protein-1 (PD-1)-Antikörper, der mit hoher Affinität an den PD-1-Rezeptor bindet und dessen Wechselwirkung mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert.6 Neben der GARNET-Studie wird Dostarlimab in weiteren zulassungsrelevanten Studien als Monotherapie und als Teil von Kombinationsbehandlungen untersucht.

Dostarlimab wurde von AnaptysBio entwickelt und im Rahmen eines im März 2014 unterzeichneten Kooperations- und Exklusivlizenzvertrags an TESARO, Inc. lizenziert. Aus der Zusammenarbeit sind drei monospezifische Antikörper-Medikamente hervorgegangen, die in die klinische Forschung gelangt sind. Diese sind: Dostarlimab (GSK4057190), ein PD-1-Antikörper; Cobolimab, (GSK4069889), ein Antikörper gegen TIM-3 (T-cell-immunoglobulin and mucin domain-3); und GSK4074386, ein Antikörper gegen LAG-3 (Lymphocyte-activation gene-3). GSK ist im Rahmen der Vereinbarung für die laufende Forschung, Entwicklung, Vermarktung und Herstellung jedes dieser Produkte verantwortlich.

GSK in der Onkologie

GSK konzentriert sich darauf, die Überlebensdauer der Patienten durch innovative Therapien zu steigern. Die Pipeline von GSK umfasst die Bereiche Immunonkologie, Zelltherapie, Krebsepigenetik und synthetische Letalität. Ziel ist es, einen nachhaltigen Fluss neuer Behandlungen zu erreichen, der auf einem diversifizierten Portfolio von Prüfpräparaten basiert und Modalitäten wie kleine Moleküle, Antikörper, Antikörper-Wirkstoff-Konjugate und Zellen entweder allein oder in Kombination verwendet.

Jemperli 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Jemperli 500 mg Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Wirkstoff: Dostarlimab Zusammensetzung: 1 ml der Infusionslösung enth. 50 mg Dostarlimab Sonst. Bestandt: Natriumcitrat (Ph. Eur.), Citronensäure-Monohydrat, Argininhydrochlorid, Natriumchlorid, Polysorbat 80 und Wasser f. Injektionszw. Anwendungsgebiete: JEMPERLI ist als Monotherapie zur Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit rezidivierendem oder fortgeschrittenem Endometriumkarzinom (endometrial cancer, EC) mit Mismatch-Reparatur-Defizienz (dMMR)/hoher Mikrosatelliteninstabilität (MSI-H) angezeigt, das während oder nach einer vorherigen Behandlung mit einer Platin-basierten Therapie progredient ist. Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen Dostarlimab oder einen der genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels, Schwangerschaft, Stillzeit Nebenwirkungen: JEMPERLI ist am häufigsten mit immunvermittelten Nebenwirkungen assoziiert. Die meisten dieser Nebenwirkungen, einschließlich schwerwiegender Reaktionen, klangen nach Einleitung einer angemessenen medizinischen Therapie oder Beendigung der Jemperli-Therapie ab. Sehr häufig: (>1/10) Anämie, Hypothyreose, Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Hautrötung oder Ausschlag, Blasenbildung der Haut oder Schleimhäute, juckende Haut, Arthralgie, Fieber, erhöhte Werte der Leberenzyme im Blut Häufig: (<1/10) Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Lungenentzündung, Kolitis, Pankreatitis, Myalgie, Schüttelfrost, infusionsbedingte Reaktion Gelegentlich: (<1/100) Entzündung der Hypophyse, in der Basis des Gehirns, Schilddrüsenentzündung, Diabetes mellitus Typ 1 oder Komplikationen bei Diabetes (diabetische Ketoazidose), Augenentzündung im Bereich der Iris (farbiger Teil des Auges) und des Ziliarkörpers (Bereich um die Iris), Nierenentzündung, Hepatitis

Verschreibungspflichtig. Stand: April 2021
GlaxoSmithKline GmbH & Co. KG, 80700 München. de.gsk.com

Weitere Informationen über das Arzneimittel:

Dosierung und Art der Anwendung: intravenöse Infusion (30 min) 500 mg Jemperli alle 3 Wochen Zyklen 1-4, gefolgt von 1000 mg alle 6 Wochen ab Zyklus 5. Weitere Warnhinweise laut Fachinformation: Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, müssen die Bezeichnung des Arzneimittels und die Chargenbezeichnung des angewendeten Arzneimittels eindeutig dokumentiert werden. Für Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz, die eine Dialyse erhalten, liegen nur begrenzte Daten vor. Für Patientinnen mit mittelschwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen nur begrenzte Daten vor, für Patientinnen mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion liegen keine Daten vor. Bei Patienten, die mit Antikörpern behandelt werden, die den Signalweg des programmed cell death protein 1 / programmed cell death ligand 1 (PD 1/PD L1) blockieren, einschließlich Jemperli, können immunvermittelte Nebenwirkungen (Pneumonitis, Kolitis, Hepatitis, Endokrinopathien, Hypothyreose und Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Nephritis, Hautausschlag, Arthralgie, andere immunvermittelte Nebenwirkungen siehe dazu Fachinformation) auftreten, die schwerwiegend oder tödlich sein können. Diese treten meist während aber auch nach der Behandlung auf. Immunvermittelte Nebenwirkungen können in jedem Organ oder Gewebe auftreten und mehr als ein Organsystem gleichzeitig betreffen. Die frühzeitige Erkennung und Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen ist wichtig, um die sichere Anwendung von Anti-PD 1/PD L1-Antikörpern zu gewährleisten. Die Patientinnen sollten auf Anzeichen und Symptome von immunvermittelten Nebenwirkungen überwacht werden. Basierend auf dem Schweregrad der Nebenwirkung, sollte die Behandlung mit Jemperli unterbrochen oder dauerhaft beendet werden und Kortikosteroide (1 bis 2 mg/kg/Tag Prednison oder ein gleichwertiges Präparat) oder eine andere angemessene Therapie verabreicht werden (siehe Fachinformation). Bei einer Verbesserung auf Grad ≤ 1 sollte das Ausschleichen der Kortikosteroide beginnen und für 1 Monat oder länger fortgesetzt werden. Basierend auf begrenzten Daten aus klinischen Studien mit Patientinnen, deren immunvermittelte Nebenwirkungen nicht mit der Anwendung von Kortikosteroiden kontrolliert werden konnten, kann die Verabreichung anderer systemischer Immunsuppressiva in Erwägung gezogen werden. Bei Endokrinopathien sollte eine Hormonersatztherapie eingeleitet werden, wenn dies gerechtfertigt ist. Die Behandlung mit Jemperli sollte dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine immunvermittelte Nebenwirkung des Grades 3 erneut oder eine immunvermittelte Nebenwirkung des Grades 4 auftritt, außer für Endokrinopathien, die mit Hormonersatztherapien kontrolliert sind, und wenn in Tabelle 2 der Fachinformation nicht anders angegeben.

Infusionsbedingte Reaktionen

Jemperli kann infusionsbedingte Reaktionen verursachen, die schwerwiegend sein können (siehe Abschnitt 4.8 der Fachinformation). Bei schwerwiegenden (Grad 3) oder lebensbedrohlichen (Grad 4) infusionsbedingten Reaktionen sollte die Infusion abgebrochen und die Behandlung dauerhaft abgesetzt werden (siehe Abschnitt 4.2 Fachinformation).

Patientinnen, die von klinischen Studien ausgeschlossen wurden

Patientinnen mit folgendem Status wurden von der GARNET-Studie ausgeschlossen: Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Score bei Baseline ≥ 2; unkontrollierte Metastasen im Zentralnervensystem oder karzinomatöse Meningitis; andere Malignome innerhalb der letzten 2 Jahre; Immundefizienz oder Erhalt einer immunsuppressiven Therapie innerhalb von 7 Tagen; aktive HIV-, Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion; aktive Autoimmunerkrankung, die innerhalb der letzten 2 Jahre eine systemische Therapie, ausgenommen Ersatztherapie, erforderte; interstitielle Lungenerkrankung in der Vorgeschichte; Verabreichung eines Lebendimpfstoffes innerhalb von 14 Tagen.

Weitere Informationen siehe Fachinformation

Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdachtsfall einer Nebenwirkung dem Bundesinstitut für Impfstoffe und biomedizinische Arzneimittel, Paul-Ehrlich-Institut, Paul-Ehrlich-Str. 51-59, 63225 Langen, Tel: +49 6103 77 0, Fax: +49 6103 77 1234, Website: www.pei.de zu melden.

Referenzen

1 Fachinformation Jemperli, Stand: April 2021
2 Endometrial cancer statistics. World Cancer Research Fund. https://www.wcrf.org/dietandcancer/cancer-trends/worldwide-cancer-data. Published 2018. (zuletzt aufgerufen: Januar 2021)
3 Bonneville R, Krook MA, Kautto EA, et al. Landscape of Microsatellite Instability Across 39 Cancer Types. JCO Precis Oncol. 2017;1-15.
4 Zamarin D, Jazaeri AA: Leveraging immunotherapy for the treatment of gynecologic cancers in the era of precision medicine. Gynecol Oncol 2016; 141: 86–94
5 Oaknin A, Tinker AV, Gilbert L et al.: Clinical Activity and Safety of the Anti-Programmed Death 1 Monoclonal Antibody Dostarlimab for Patients With Recurrent or Advanced Mismatch Repair-Deficient Endometrial Cancer: A Nonrandomized Phase 1 Clinical Trial. JAMA Oncol. 2020
6 Laken H, Kehry M, Mcneeley P, et al. Identification and characterization of TSR-042, a novel anti-human PD-1 therapeutic antibody. European Journal of Cancer. 2016;69,S102. doi:10.1016/s0959-8049(16)32902-1.

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