GSK veröffentlicht Studien-Ergebnisse der Untersuchung des monoklonalen Antikörpers Otilimab für die Behandlung von hospitalisierten erwachsenen COVID-19-Patienten

GlaxoSmithKline plc (LSE/NYSE: GSK) gab heute die Ergebnisse der Phase-2-Proof-of-Concept-Studie OSCAR (Otilimab in Severe COVID-19 Related Disease) mit Otilimab bekannt. Otilimab ist ein in der Erprobung befindlicher monoklonaler Antikörper gegen den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (Anti-GM-CSF).

Der primäre Endpunkt der OSCAR-Studie war der Anteil der COVID-19-Patienten, die 28 Tage nach der Behandlung mit einer Einzeldosis Otilimab zusätzlich zur Standardbehandlung (einschließlich antiviraler Behandlungen und Kortikosteroiden) noch lebten und frei von Lungenversagen waren. Dieser wurde mit dem Anteil an COVID-19-Patienten verglichen, die mit der aktuellen Standardbehandlung therapiert wurden. Die Daten der Patienten aller Altersgruppen zeigten einen Behandlungsunterschied von 5,3% (95% CI= -0,8%, 11,4%), erreichten jedoch keine statistische Signifikanz. Jedoch zeigte die vordefinierte Wirksamkeitsanalyse nach Alter bei Patienten ab 70 Jahren (N=180, 806 in der gesamten Studie), dass 65,1% dieser Patienten 28 Tage nach der Behandlung mit Otilimab plus Standardtherapie am Leben und frei von Lungenversagen waren. Im Vergleich dazu war dies bei 45,9% der Patienten mit Standardtherapie (Δ19,1%, 95% KI=5,2%, 33,1%) (nominaler p-Wert=0,009) der Fall. Darüber hinaus zeigte sich in einer Mortalitätsanalyse bis Tag 60 ein Behandlungsunterschied von 14,4% zugunsten von Otilimab mit Raten von 40,4% unter Standardbehandlung vs. 26% unter Otilimab plus Standardbehandlung (95% CI= 0,9%, 27,9%) (nominaler p-Wert=0,040) bei Patienten ab 70 Jahren.

Die Daten deuten auf einen potenziell wichtigen klinischen Nutzen in einer vordefinierten Untergruppe von Hochrisikopatienten hin. Angesichts dieser Daten und des Bedarfs des öffentlichen Gesundheitswesens hat GSK beschlossen, die OSCAR-Studie zu erweitern, um diese potenziell bedeutenden Ergebnisse zu bestätigen.

Christopher Corsico, Senior Vice President Development, GSK, sagte: „Patienten im Alter von 70 Jahren und älter machen 70% der COVID-19-bedingten Todesfälle und fast 40% der Krankenhausaufenthalte aus. Unser wissenschaftliches Verständnis von COVID-19 entwickelt sich weiterhin in rasantem Tempo. Neuere Studien deuten darauf hin, dass GM-CSF in dieser Patientengruppe erhöht ist. Angesichts der tiefgreifenden Auswirkungen, die diese Pandemie auf ältere Menschen hat, und der ermutigenden Daten, die wir heute mitteilen, sind wir zuversichtlich, dass diese Ergebnisse in der zusätzlichen Kohorte repliziert werden können."

Etwa 10-15% der Patienten, bei denen COVID-19 diagnostiziert wird, erleiden eine schwere Erkrankung mit respiratorischen Problemen. Diese können einen Krankenhausaufenthalt und eine Intensivbehandlung erforderlich machen. Weitere 5% der Patienten werden kritisch krank. Das Alter ist allgemein als ein signifikanter Risikofaktor für eine schwere COVID-19-Erkrankung bekannt. Bei älteren Patienten mit schwerer pulmonaler COVID-19-Erkrankung werden konsistent ein höherer Krankheitsschweregrad und eine höhere Sterblichkeit beobachtet. Nach Angaben des US-amerikanischen Centers for Disease Control and Prevention ist das Risiko einer Krankenhauseinweisung bei Patienten im Alter von 70 bis 74 Jahren 5-mal höher und bei Patienten im Alter von 75 Jahren und älter sogar 8-mal höher. Diese Patienten benötigen häufig atemunterstützende Maßnahmen, einschließlich erheblicher Sauerstoffgabe oder mechanischer Beatmung. Die schweren respiratorischen Symptome von COVID-19 werden durch eine überschießende Aktivierung des körpereigenen Immunsystems verursacht, die auf die Eliminierung des, Virus abzielt. Diese kann zu lebensbedrohlichen Komplikationen oder sogar zum Tod führen.

Jüngste Forschungsergebnisse deuten darauf hin, dass die Rolle des Zytokins GM-CSF bei der Immunreaktion auf COVID-19 bei Patienten über 70 Jahren1 ausgeprägter sein könnte. Dadurch sind sie einem erhöhten Risiko für schwere Komplikationen im Zusammenhang mit COVID-19 ausgesetzt. Es besteht ein ungedeckter Bedarf an zusätzlichen Therapeutika, die bei der Vermittlung der Immunantwort in dieser Patientenpopulation helfen.

Die zusätzliche Kohorte der OSCAR-Studie wird einem ähnlichen Studiendesign folgen und ca. 350 Patienten im Alter von 70 Jahren und älter einschließen.

Die derzeit verfügbaren Therapien haben einen begrenzten klinischen Nutzen in den schwereren Stadien der hospitalisierten COVID-19, wenn die Patienten High-Flow-Sauerstoff oder invasive mechanische Beatmung benötigen. Bislang hat keine gezielte immunmodulatorische Therapie einen ausreichenden Nutzen gezeigt – wie eine verbesserte Erholung von der Lungenversagen oder eine reduzierte Mortalität bei Patienten im Alter von 70 Jahren und älter.

In der OSCAR-Studie war die, am häufigsten beobachtete, schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkung (SAE) Lungenversagen (5% für Placebo, 4% für Otilimab). Insgesamt waren alle beobachteten unerwünschten Ereignisse und schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse typisch für eine schwere COVID-19-Population. In der Untergruppe 70 Jahre und älter waren die Inzidenzraten von SAEs und tödlichen SAEs in der Otilimab-Gruppe im Vergleich zur Placebo-Gruppe niedriger.

Über die Phase-2-Studie OSCAR

Es handelt sich um die globale, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-2a-OSCAR-Studie (NCT04376684). Die Studie untersuchte die Wirksamkeit und Sicherheit einer einzelnen intravenösen Infusion von Otilimab 90 mg, die über eine Stunde verabreicht wurde, oder von Placebo zusätzlich zur Standardtherapie bei 806 hospitalisierten Erwachsenen (im Alter von 18 bis 79 Jahren) mit schwerer COVID-19-bedingter Lungenerkrankung. Die Standardtherapie erlaubte den Einsatz von Kortikosteroiden (einschließlich Dexamethason), Remdesivir und Plasma von Genesenen (Rekonvaleszenten) entsprechend der lokalen Krankenhaus-/Institutsrichtlinien. Die Studienteilnehmer wurden an 130 Standorten auf der ganzen Welt rekrutiert, darunter in den USA, Europa, Asien, Russland, Südafrika und Südamerika. Alle Teilnehmer hatten ein positives SARS-CoV-2-Testergebnis und waren wegen einer diagnostizierten Lungenentzündung ins Krankenhaus eingeliefert worden. Sie hatten neu einsetzende Sauerstoffmangelerscheinungen, die High-Flow-Sauerstoff, nicht-invasive Beatmung oder mechanische Beatmung <48 Stunden vor der Verabreichung erforderten. Zudem hatten die Studienteilnehmer erhöhte biologische Marker für systemische Entzündungen.

Die Teilnehmer wurden als "am Leben und frei von Lungenversagen" eingestuft, wenn sie keine signifikante Sauerstoffunterstützung mehr benötigten. Dies wurde anhand einer Ordinalskala in modifizierter Version von GlaxoSmithKline (GSK) gemessen. Diese wurde an die Skala der Weltgesundheitsorganisation (WHO) 2020 angepasst.

Eine vollständige Analyse wird durchgeführt und in einer kommenden Pre-Print-Publikation zur Verfügung gestellt, sobald sie verfügbar ist.

Über Otilimab

Otilimab (vormals GSK3196165) ist ein vollständig humaner monoklonaler Antikörper, der den Granulozyten-Makrophagen-Kolonie-stimulierenden Faktor (GM-CSF) hemmt. GM-CSF ist ein Protein, das eine zentrale Rolle bei einer Vielzahl von immunvermittelten Krankheiten, einschließlich rheumatoider Arthritis, spielt. GM-CSF wirkt auf Zellen, einschließlich Makrophagen (ein Immunzelltyp, der eine Schlüsselrolle im Entzündungsprozess spielt), diese führen zu Entzündungen, Gelenkschäden und Schmerzen. Otilimab neutralisiert die biologische Funktion von GM-CSF, indem es die Interaktion von GM-CSF mit seinem Zelloberflächenrezeptor blockiert. Im Jahr 2013 übernahm GSK die exklusive weltweite Verantwortung für Otilimab von der MorphoSys AG für alle Entwicklungs- und Kommerzialisierungsaktivitäten in allen therapeutischen Bereichen.

Das Engagement von GSK im Kampf gegen COVID-19

Der Beitrag von GSK in Bezug auf COVID-19 ist einer der breitesten in der Branche, wobei neben unseren Impfstoffkandidaten, die sich in der Entwicklung befinden, zwei weitere potenzielle Behandlungen zur Verfügung stehen.

GSK arbeitet mit mehreren Organisationen an COVID-19-Impfstoffen, indem wir Zugang zu unserer Adjuvans-Technologie gewähren. Neben der Zusammenarbeit mit Sanofi befindet sich unsere Kooperation mit Medicago an einem adjuvantierten, proteinbasierten Impfstoffkandidaten in der späten Phase der klinischen Prüfung. Eine Zusammenarbeit in früherem Stadium mit SK Bioscience wird von CEPI und der Bill and Melinda Gates Foundation finanziert, um differenzierte, erschwingliche COVID-19-Impfstoffe zu entwickeln. Diese sollen über COVAX weltweit geliefert werden. Der Einsatz eines Adjuvans kann bei einer Pandemie von besonderer Bedeutung sein, da es die pro Dosis benötigte Menge an Impfstoffprotein reduzieren kann, so dass mehr Impfstoffdosen produziert werden können. Das trägt dazu bei, mehr Menschen zu schützen.

GSK arbeitet auch mit dem mRNA-Spezialisten CureVac zusammen, um gemeinsam multivalente mRNA-Impfstoffe der nächsten Generation für COVID-19 zu entwickeln. Diese haben das Potenzial, mehrere neu auftretende Varianten in einem Impfstoff zu behandeln. GSK wird auch die Herstellung von bis zu 100 Mio. Dosen des COVID-19-Impfstoffs der ersten Generation von CureVac unterstützen, falls dieser zugelassen wird.

GSK erforscht auch potenzielle Therapieoptionen für COVID-19-Patienten. Wir arbeiten mit Vir Biotechnology zusammen, um bestehende und neue antivirale Antikörper zu identifizieren und zu entwickeln, die als therapeutische oder präventive Optionen für COVID-19 eingesetzt werden könnten.

Referenzen

1 Thwaites et al. Elevated antiviral, myeloid and endothelial inflammatory markers in severe COVID-19. 13 October 2020; medRxiv preprint https://doi.org/10.1101/2020.10.08.20209411.

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